Sam'in kendini feda ederek Lucifer'ın kafesine atlamasının üzerinden 1 yıl geçmiştir. Dean, Sam'e söz verdiği gibi avcılığı bırakmıştır, Lisa ve Ben ile normal bir hayat yaşamaktadır. Ama Sam'i kaybetmenin acısını hala yaşıyordur. Sam'i karşısında görünce bu duruma inanamaz, Sam ise kafesten nasıl çıktığını bilmemektedir.

Sam aileleri öldürülüp kaybolan bebekler ile ilgili bir olayı araştırmaktadır. Olay yerinde geride kalan bir bebeği fark eder ve yardım için Dean'i çağırır. Dean isteksiz olarak olsa da, Lisa ve Ben'i bırakarak Sam'le buluşmayı kabul eder. Bebeği Samuel'e götürürler. Ama Samuel bebeği avcı olarak yetiştirmek istiyordur. Onlar bebeğin geleceği hakkında karar verirken, bir Şekil Değiştiren bebeği kaçırmak ister.

Sam ve Dean, birkaç polis memurunun Mısır felaketlerine benzer bir şekilde ölümünü çözmelerine yardım etmesi için Castiel'i çağırırlar. Castiel, bu ölümlerde Musa'nın asasının kullanıldığını ve cennetin silahlarının çalındığını söyler. Hep birlikte hırsızı bulmaya çalışırlar.

Bobby, Crowley'in ruhunu geri vermek niyetinde olmadığını anlar. Bir şeyler yapması gerektiğini düşünür. Crowley'in en karanlık sırrını öğrendikten sonra yardım için Sam ve Dean'i arar.

Sam ve Dean bir grup genç kızın kayıp olmasının ardında vampirlerin olduğunu anlarlar. Dean vampirlerle dövüşürken ısırılır ve bir vampire dönüştürülür. Samuel, Dean'e bunu geri çevirmenin ve tekrar insan olmanın tek yolunun onu dönüştüren vampirin kanını içmesi olduğunu söyler.

Sam ve Dean, birtakım intihar olayını araştırırlar ve kurbanlara ölmeden önce acımasız gerçeklerin söylendiğini keşfederler. Daha sonra bu olayların arkasında Doğruluk Tanrıçası Veritas'ın olduğunu bulurlar. Veritas, Dean'e de Sam'in cehennemden geri dönmesi hakkındaki gerçek düşüncelerini zorla söyletir.

Dean Samuel'den şüphelenmeye başlamıştır, ama Sam büyükbabamız yanlış bir şey yapmaz diyerek ona güvenmektedir. Kardeşler, Samuel ve diğer Campbelllar ile ava çıkar ama işler ters gider. Samuel Campbell'ın niyeti ortaya çıkmıştır.

Sam ve Dean, Kurt adamların öldürüş tarzında olan bir olayı inceler fakat aslında bunları yapan ev köpeği gibi görünen bir Skinwalker'dır ve sahibinin düşmanlarından intikam alıyordur.

Sam ve Dean ekin çemberinde bir UFO vakasını incelerken Dean kaçırılmıştır. Uyandığında ise bunu kaçıranların uzaylılar olmadığını anlar, Dean'i periler kaçırmıştır.

Meg, Sam ve Dean'i yakalar ve zorla Crowley'in nerede saklandığını söyletmeye çalışır. Sam, Meg'e Crowley'i bulmasında yardım edeceklerini söyler, bunun karşılığında ise Meg Crowley'e işkence edecektir ve böylece Crowley Sam'e ruhunu nasıl geri alacağını söyleyecektir.

Dean ve Bobby merakla Sam'in düzelip düzelmediğini beklemektedirler. Bu sırada, Dean ve Bobby ortadan kaybolan bakireleri araştırırlar. Daha sonra bu kaçırma olaylarının arkasında ejderhaların olduğunu öğrenirler. Bobby Dean'i bir ejderhayı öldürebilecek tek kılıca sahip olan doktorun yanına gönderir. Ama Dean'in kılıcı alabilmesi için önce onu kullanabileceğini kanıtlaması gerekmektedir.

Sam ruhu olmadan neler yaptığını hatırlamaya başlar ve gizemli birinden küçük bir kasabanın koordinatlarını içeren bir mesaj alır. Dean ile kasabaya doğru yola koyulurlar, kasabaya vardıklarında insanların Sam'in orada yaşarken yaptıklarını anlatması üzerine Dean şaşkınlığa uğrar.

Ben Dean'i arar ve Lisa'nın başının belada olduğunu söyler. Dean Sam'i olayı incelemede tek başına bırakarak Lisa'yı kurtarmaya gider, ama beklenmedik bir durumla karşılaşır. Sam olayı çözmeye çalışmaktadır, aynı iş yerinde çalıştıkları bayanın ortadan kaybolmasından sonra iş yerindeki erkeklerin korkunç bir şekilde öldürüldüğünü öğrenir.

Raphael, Castiel'e ve onun yanında olanlara bir savaş başlatmıştır, en iyi adamı ve cennetin silahlarının koruyucusu olan Virgil'i ise Balthazar'ın peşinden göndermiştir. Balthazar, Sam ve Dean'i korumak için onları Supernatural adlı dizinin oyuncuları oldukları alternatif dünyaya gönderir ve bu dünyada isimleri Jensen Ackles ve Jared Padalecki'dir. Castiel, Misha Collins adındaki bir oyuncu olarak karşılarına çıktığında kardeşler şaşkınlığa uğrar, ayrıca Sam Ruby ile evlidir.

Sam, Dean ve Bobby, Her şeyin Annesi'nin son yarattığı canavar ile uğraşmaktadırlar. Daha sonra onlara Samuel ve Gwen de katılır.

Balthazar geçmişi değiştirir, Titanik batmamıştır, Jo ve Ellen ölmemiştir. Böylece alternatif bir zaman dilimi oluşturmuştur. Ama Winchesterlar'ın bundan haberi yoktur. Kader bu olaya müdahale eder, gemide olup ölmesi gereken insanları öldürmeye başlamıştır. Castiel, Sam ve Dean'e Kader'in ikisi yüzünden çok sinirli olduğunu ve sağ kalabilmelerinin tek yolunun Kader'i öldürmek olduğunu söyler.

Eve'i öldürmenin bir yolunu ararlarken, Dean Samuel Colt'un günlüğünü bulur. Samuel'den bilgi alabileceklerini düşünürler ve Castiel, Sam ve Dean'i Samuel'in yaşadığı zamana gönderir. Sam bu zaman yolculuğunu isteksiz olarak yapsa da, Dean Vahşi Batı'ya gittiği için çok sevinçlidir.

Sam, Dean, Bobby ve Castiel, Eve'in Oregon'daki küçük bir kasabada olduğunu öğrenirler. Bu arada tüm kasaba halkı canavara dönüştürülmüştür ama şaşırtıcı bir şekilde hepsi teker teker ölmektedir. Sonunda Eve'i bulduklarında, anneleri Mary'nin kılığına girer ve kardeşlere işkence eder.

Castiel, Raphael'in kendisine nasıl düşman olduğunu ve cennetteki savaşın hikayesini anlatır. Bobby Castiel'in onlardan Crowley ile ilgili bir şeyler sakladığını düşünmektedir ama Dean bunu reddeder.

Crowley, Lisa ve Ben'i Dean'i yakalayabilmek için kaçırmıştır. Dean ve Sam, onları kurtarabilmek için Balthazar'dan yardım isterler.

Sam'in kafasındaki duvar yıkılmıştır. Ve artık cehennemi hatırlamaktadır. Sam bu haldeyken, Dean ve Bobby'nin elinden ona yardım etmek için hiçbir şey gelmez. Castiel ise Raphael'i yenmeye ve cennetteki savaşı durdurmaya kararlıdır.