Sam ve Dean, Lucifer'ın cehennemden yeryüzüne çıkışına tanık olurlar. Sonrasında kardeşler ve Bobby, Lucifer'ın yükselişiyle doğan sonuçlarla başa çıkmak durumunda kalırlar. Ayrıca, Tanrı'nın sözcüsü olan Chuck'tan sersemletici bir haber alırlar: Castiel, baş melekler tarafından paramparça edilmiştir.

Bobby'nin eski avcı arkadaşı Rufus kasabasına yapılan şeytan saldırısından sonra paniklemiştir ve Bobby'den yardım ister. Sam ve Dean kasabaya gider ve insanların çevresinde bir büyü olduğunu fark ederler. İnsanlar birbirlerini şeytan olarak görmektedirler.

Sam avcılığı bırakmaya karar verir. Dean kıyameti durdurma niyetindedir. Castiel, Raphael'in Tanrı'nın yerini bildiğini düşünür ve Dean ile birlikte Raphael'i bulmaya çalışırlar.

Dean, 5 yıl sonra terkedilmiş bir kasabada uyanır. Orada, şeytani bir virüs kapmış olan insanların saldırısına uğrar. Zachariah, Dean‘in karşısına çıkar ve bu gördüğü olayların, onun meleklere Lucifer‘I yok etmeleri için yardım etmemesi sonucu olduğunu söyler. Dean, gelecekteki Dean ile karşılaşır. O da, bu virüsün Lucifer‘ın tüm insanlığı yok etmek için yaptığı son oyun olduğunu söyler.

Sam ve Dean tekrar birlikte avlanmaya başlarlar. Küçük bir kasabadaki insanlar Abraham Lincoln ve James Dean gibi ünlü isimler tarafından öldürülmektedirler.

Sam ve Dean, şehir efsaneleri ve garip masalların gerçek olduğu olayı araştırmaya başlar. Olayların arkasında 11 yaşındaki Jesse olduğunu anlarlar Jesse'nin inandığı hikayeler gerçek olur.

Sam ve Dean bir cadı ile yüksek bahisli poker oynar. Bu poker oyununda yaşam yılı ortaya konur. Bobby tekerlekli sandalyeden kurtulmak için oynar ama kaybeder ve hızla yaşlanmaya başlar. Dean ise onu kurtarmak için oynar ama o da kaybeder ve yaşlı bir adama dönüşür.

Sam ve Dean, tıbbi reklam, Japon oyun programı, adli tıp ve sitcom gibi TV programlarında karakter oldukları bir dünyaya hapsolurlar. Castiel, Sam ve Dean'i bir çıkış yolu bulamazlarsa sonsuza kadar TV dünyasında kalacaklarına dair uyarır.

Süper fan Becky, Sam ve Dean'in Supernatural toplantısına katılmalarını sağlamak için Chuck'ın telefonunu kullanır. Aktivitelerden bir tanesi canlı bir aksiyon oyununda rol almak fakat sahnede görünen gerçek hayaletten sonra ortam buz kesilmiştir.

Sam, Dean ve Castiel, Lucifer'ı bulup onu öldürebilmek için Colt’u aramaya koyulurlar. Ellen ve Jo da bu tehlikeli görevde Sam ve Dean'e destek olmak için onların yanlarında giderler.

Sam ve Dean, akıl hastanesindeki bir yaratık saldırısını incelemek için kendilerini akıl hastanesine sokarlar. Ama bu durum onları kırılma noktasına doğru sürükler.

Ergen ve aptal görünümlü bir genç olan Gary, büyüyle kendi vücudunu Sam'inki ile değiştirir. Yeni, yakışıklı ve yapılı vücudu ile Gary çok heyecanlıdır. Dean ile giriştiği bir araştırma davası ile uğraşmaktadır. Yeni görünümü ve yaşı, güzel kadınları kendine çekmede ona bir avantaj sağlar. Sam ise Gary'nin bedeninde hapsolmuştur.

Dean ve Sam Sevgililer Günü'nde işlenen cinayetleri araştırmada yardım etmesi için Castiel'i çağırırlar. Castiel bu cinayetlerin arkasında Cupid'in olduğunu düşünür. Daha sonra bunun sebebinin Mahşerin Dört Atlısı'ndan Açlık olduğu anlaşılır.

Sam ve Dean, Bobby'nin bulunduğu kasabada mezarlarından çıkan ve insanlara saldıran ölüleri araştırmaktadırlar. Bobby'nin ölen karısı da mezarından çıkan ölüler arasındadır.

Sam ve Dean avcılar tarafından vurularak öldürülürler ve cennete giderler. Castiel, Sam ve Dean'e Tanrı ile konuştuğu söylenen Joshua adlı meleği bulmalarını söyler. Ve cennette Zachariah'dan kaçarken tanıdık yüzlerle karşılaşırlar.

Sam ve Dean küçük bir kasabaya gelir ve buranın şeytan saldırısı altında olduğunu keşfederler. Rahibin kızı ise elçi olduğunu söyler. Ancak Castiel geldiğinde gerçek ortaya çıkar.

Dean, Lucifer’ı durdurmanın tek yolunun Micheal’a “evet” demek olduğunu düşünmeye başlar ama melekler artık Dean’e ihtiyaçları olmadığı kararını verirler. Dean, Sam ve Castiel meleklerin yeni planını duyduklarında dehşete düşerler ve dünya üzerindeki olacak olan savaşı önlemek için Zachariah’a giderler. Bu sırada Adam da geri dönmüştür.

Sam ve Dean bir grup Tanrı tarafından kaçırılırlar ve bir otelde rehin tutulurlar. Tanrılar, Sam ve Dean'i kıyameti durdurmak için pazarlık amaçlı kullanmak istiyorlardır. Ama Gabriel ortaya çıkar ve Lucifer onları bulursa öldüreceği konusunda uyarır.

Crowley, Sam ve Dean'e atlıların yüzüklerini bulmada yardım edebileceğini söyler. Böylece Lucifer'ı kafesine tekrar kapatabileceklerdir.

Crowley, Bobby'e ruhu karşılığında atlılardan biri olan Ölüm'ün yerini öğrenebileceğini söyler. Bobby ilk başta kabul etmese de sonradan anlaşma yapmayı kabul eder. Bu sırada Sam ve Dean Hastalık'ın yüzüğünü almaya çalışıyorlardır. Castiel'in de yardımıyla Hastalık'ın yüzüğünü alırlar. Ölüm'ün yerini de öğrenmişlerdir, Dean Ölüm'ün yanına gider, Ölüm kendi rızasıyla yüzüğü Dean'e verir.

Sam Lucifer'ın bedenine girmesine izin verir. Böylece kontrolü ele geçirip atlıların yüzüklerini kullanarak Lucifer ile birlikte kafese atlayacaktır. Dean de, Sam'in bu kararına saygı duyar. Ama işler planladıkları gibi gitmez ve Lucifer, Sam'in bedenini ele geçirir. Tüm umutların tükendiği sırada Sam Impala'ya sıkışmış olan oyuncak askeri görünce anıları canlanır, bu sayede bedeninin kontrolünü geri alır ve Lucifer ile birlikte kafese atlar.