1960'ların sonunda San Francisco Körfez Bölgesi'nde faaliyet gösteren Zodiac adlı seri katil, gazetelere gönderdiği şifreli mektuplar ve alaycı mesajlarla yetkilileri yıllarca uğraştırır. Film, bu gerçek olaydan yola çıkarak katilin izini süren dört kişinin hikayesine odaklanır: gazeteci Paul Avery, karikatürist Robert Graysmith ve dedektif Dave Toschi ile ekibi. Zodiac'ın bıraktığı ipuçlarını çözmeye çalışan bu adamlar, kendilerini giderek karmaşıklaşan bir labirentin içinde bulur.

Zodiac'ın zekası ve kurban seçimindeki rastgelelik, soruşturmayı içinden çıkılmaz bir hale getirir. Her yeni mektup veya şifre, araştırmacılar için hem umut ışığı hem de potansiyel bir tuzak işlevi görür. Özellikle Graysmith'in amatör bir meraktan profesyonel bir takıntıya dönüşen çabası, onu kişisel ve mesleki bir uçurumun kenarına sürükler.

Zaman ilerledikçe katilin gölgesi hafızalardan silinmeye yüz tutarken, peşindekilerin hayatları derin yarıklar oluşturur. Gerçeğe ulaşma arzusu, onları kendi kimliklerini ve ilişkilerini sorgulamaya zorlar. Zodiac'ın izleri silinse de, bıraktığı etki takipçilerinin üzerinde kalıcı bir iz bırakır.