D.S.O. ajanı Leon S. Kennedy, kaçırılan Doktor Antonio Taylor'ı kurtarmak için zorlu bir göreve çıkar. Ancak karşısına çıkan gizemli bir kadın, tüm planlarını altüst ederken San Francisco'da kaynağı belirsiz bir zombi salgını patlak verir. B.S.A.A. ajanı Chris Redfield, bu salgının peşine düştüğünde tüm kurbanların ortak noktasının Alcatraz Adası olduğunu keşfeder.

Chris ve ekibi, dehşetin kaynağını bulmak için adaya doğru yola çıkar. Burada beklenmedik bir şekilde Leon ile karşılaşırlar. İki deneyimli ajan, adada saklanan korkunç sırrı ortaya çıkarmak için güçlerini birleştirir. Ancak onları bekleyen tehdit, tahmin ettiklerinden çok daha büyük ve ölümcüldür.

Alcatraz'ın sisli ve tehlikeli atmosferinde, ekip hem zombi sürüleriyle hem de arkasındaki karanlık güçle yüzleşmek zorunda kalır. Leon ve Chris, geçmişteki deneyimlerini bir kenara bırakarak hayatta kalmak ve adanın sırrını çözmek için iş birliği yapar.