Kendini konforlu akvaryumunda sıradan bir evcil bukalemun olarak tanıyan Rango, bir kaza sonucu kendini çölün ortasında bulur. Hayatı boyunca yalnızca çevresine uyum sağlamış bu renk değiştiren sürüngen, bu yabancı dünyada kim olduğunu sorgulamaya başlar. Tesadüfen ulaştığı Toprak kasabasında, kendini cesur bir maceracı olarak tanıtarak yeni bir kimlik edinir.

Kasaba, çölün en tuhaf ve renkli karakterleriyle doludur, ancak su kaynaklarının gizemli bir şekilde tükenmesiyle büyük bir kriz yaşanmaktadır. Rango, anlattığı etkileyici hikayeler sayesinde kasaba halkının gözünde beklenmedik bir kahramana dönüşür. Oysa gerçekte, yalnızca hayal gücüne dayanan bu rolün altında sıradan bir bukalemun olduğu gerçeğiyle yüzleşmek zorunda kalır.

Kasabanın su sorununu çözme görevini üstlenen Rango, hem içsel bir yolculuğa hem de çölün tehlikeli sakinleriyle dolu bir maceraya sürüklenir. Bu süreçte gerçek cesaretin ne anlama geldiğini keşfederken, kendisi olmanın önemini ve kimliğini kabul etmenin gücünü anlamaya başlar.