Genç prens Ashitaka’nın köyü, ölümcül bir lanet bırakan bir canavarın saldırısına uğrar. Ashitaka, köyünü korumak için canavarı alt eder, ancak savaş sırasında koluna bulaşan lanet yavaş yavaş onu tüketmeye başlar. Çaresiz kalan Ashitaka, lanetten kurtulmanın tek yolunun Batı’daki efsanevi Ormanın Ruhu’nu bulmak olduğunu öğrenir ve bu umutla yola koyulur.

Yolculuğu onu, insan uygarlığı ile doğanın şiddetli bir savaş halinde olduğu topraklara götürür. Burada, demir madenini yöneten hırslı Ledi Eboshi, ormanı keserek kaynak elde ederken, ormanın tanrılarını koruyan vahşi savaşçı Prenses Mononoke onun karşısına dikilir. Ashitaka, iki tarafın da nefret ve korkuyla hareket ettiğini görür; ne Eboshi’nin insanlık adına doğayı yok etmesi ne de Mononoke’nin doğayı korumak için insanları katletmesi bir çözüm sunar.

Ashitaka, hem insanların hem de ormanın yok oluşuna tanıklık ederek, bu kısır döngüyü kırmaya çalışır. Ormanın Ruhu’na ulaşma çabası, onu insanlık ile doğa arasında kalıcı bir denge kurma mücadelesinin tam ortasına atar. Bu savaşta ne tamamen iyi ne de tamamen kötü olan taraflar arasında bir köprü olmaya çalışan Ashitaka, lanetiyle yüzleşirken asıl sınavın kendini ve çevresini anlamak olduğunu keşfeder.