Afrika’dan Amerika’ya taşınan Cady Heron, yeni okulunda bambaşka bir dünyayla karşılaşır. Bu okulun sosyal hiyerarşisinin zirvesinde, kendilerine Plastikler adını veren Regina George ve onun sadık yardımcıları Gretchen ile Karen bulunur. Cady, başlangıçta bu popüler gruba dahil olarak okulun karmaşık ilişkiler ağına ayak uydurmaya çalışır.

Ancak işler, Cady’nin Regina’nın eski sevgilisi Aaron Samuels’e ilgi duyduğu ortaya çıkınca değişir. Regina’nın öfkesini üzerine çeken Cady, kendini okulun acımasız dedikodularıyla dolu bir savaşın içinde bulur. Dışlanmış iki arkadaşı Janis ve Damian’ın desteğiyle Plastikler’in liderine karşı bir plan yapmaya başlar.

Cady, bu süreçte sadece okulun en güçlü kızını alt etmekle kalmaz, aynı zamanda kendi kimliğini ve gerçek değerlerini keşfeder. Lise hayatının zorlu koşullarında gerçek dostluğun ve kendisi olmanın önemini anlamaya başlar.