Harold ve Kumar, Amsterdam hayallerinin peşinde uçağa bindiğinde, bir yolcunun sigara içme kabinini patlayıcı zannetmesiyle başları belaya girer. Terörist sanılan ikili, sorgusuz sualsiz Guantanamo Körfezi'ndeki askeri hapishaneye gönderilir. Parmaklıklar ardında kendilerini bulan bu iki arkadaş, tek bir amaçla hareket eder: bir an önce oradan kaçmak.

Guantanamo'dan firar etmeyi başaran Harold ve Kumar, bu kez tüm ABD'nin peşlerine düştüğü bir kaçak hayatı yaşar. Ülkenin dört bir yanına yayılan çılgın yolculuklarında, birbirinden tuhaf karakterlerle karşılaşır ve her adımda daha da karmaşıklaşan bir komedinin içine sürüklenirler. Kendilerini oynayan Neil Patrick Harris'in de dahil olduğu bu serüvende, dostlukları ve hayatta kalma içgüdüleri sınanır.

Bu kaotik kovalamaca, Harold ve Kumar'ı beklenmedik diyarlara sürükler. Güvenlik güçlerinden kaçarken, bir yandan da masumiyetlerini kanıtlamaya çalışan ikili, yol boyunca akıl almaz olaylar yaşar. Son duraklarıysa, ilk filmdeki gibi bir hamburger zinciri değil, özgürlüklerine kavuşacakları herhangi bir noktadır.