Thomas Harris'in ünlü romanından sinemaya uyarlanan Hannibal, Kuzuların Sessizliği'nin devam halkasını oluşturur. Uzun yıllar sonra Amerika'ya dönmeyi planlayan dahi seri katil Hannibal Lecter, bu kez FBI ajanı Clarice Starling'in peşine düşer.

Ancak Lecter'ın asıl amacı, geçmişten gelen tehlikeli bir düşmanın Starling'e zarar vermesini engellemektir. Floransa'da sıradan bir hayat sürmeye çalışan Lecter, geçmişin gölgelerinden kurtulamaz.

Kendisinden intikam almak isteyen zengin ve sapkın bir kurbanın odağında, Lecter'ın hayatta değer verdiği tek insan olan Clarice Starling vardır. İki farklı cani arasında kurulan ölümcül oyun, Starling'i beklenmedik bir mücadelenin içine çeker.

Clarice Starling, hem FBI'daki kariyeri hem de kişisel güvenliği için savaş verirken, Hannibal Lecter onu korumak için karanlık planlarını devreye sokar. İkili arasındaki psikolojik bağ, bu kez çok daha tehlikeli ve karmaşık bir hal alır.

Starling, kendi içindeki sınırları zorlayarak hayatta kalmaya çalışırken, Lecter'ın zekası ve vahşetiyle yüzleşmek zorunda kalır.