Yirminci yüzyılın başlarında, kurgusal Zubrowka ülkesinde yer alan Büyük Budapeşte Oteli, titiz ve zarif otel müdürü Gustave H. tarafından kusursuz bir disiplinle yönetilmektedir. Otelin işleyişine ve özellikle yaşlı, varlıklı müşterilerine adanmış olan Gustave, yanına yeni bir çırak olarak gelen genç Zero Mustafa ile beklenmedik bir dostluk kurar. Bu dostluk, savaşın gölgesinin düştüğü bu dönemde ikilinin hayatını kökünden değiştirecek bir maceranın başlangıcı olur.

Gustave’ın yaşlı sevgilisi Madame D.’nin şüpheli ölümü her şeyi altüst eder. Cenaze için şatosuna giden ikili, Gustave’ın kadının paha biçilmez bir tablosunu miras aldığını öğrenir. Ancak ailenin açgözlü oğlu Dmitri bu duruma şiddetle karşı çıkar ve Gustave’ı hırsızlıkla suçlayarak peşine dedektifler ile katiller gönderir. Gustave ve Zero, hem tabloyu korumak hem de hayatlarını kurtarmak için zorlu bir kaçışa başlar.

Kaçışları boyunca hapishaneler, gizli topluluklar ve karla kaplı dağlar gibi engellerle karşılaşan ikili, dostluk ve sadakatin sınandığı bir yolculuğa çıkar. Bu süreç, değişen bir dünyada geçmişin ihtişamına tutunan iki insanın unutulmaz hikayesini gözler önüne serer.